藍鯨財經 屠俊
CD47一直被業內認爲是繼PD-1之後免疫治療領域的又一潛力“吸金”靶點，雖然包括吉利德科學、艾伯維、羅氏、輝瑞在內的多家跨國藥企紛紛下注，但至今，世界上並未有成藥出現。
日前，在CD47領域研發靠前的吉利德在公佈一季度業績的同時，更新了管線進展，其中關於CD47單抗Magrolimab的6項實體瘤臨床被全部剔除。2020年3月份，吉利德科學擲下49億美元重金收購了專門研究針對CD47靶點免疫療法的ForthSeven，Magrolimab正是FortySeven的主要項目。
而此次的“認輸”出局，不僅是這筆巨額投資的失利，也引發業內對於CD47靶點成藥性的討論。
5月9日，這家在CD47靶點上下了重注的國內研發型企業宜明昂科（01541.HK）在上海舉辦了首屆研發日。對於多家跨國藥企在CD47靶點折戟對中國企業的研發和融資進度會是否會產生影響？
宜明昂科創始人、董事長田文志博士向藍鯨財經表示，從兩方面來看，首先，吉利德的研發終止確實會讓業內對於CD47靶點的成藥性產生懷疑，醫藥融資目前正處於淡期，市場普遍都會比較謹慎，疊加這個壞消息對賽道內的企業來說融資和議價確實會產生一定影響；不過，從正面來看，一旦哪家公司能跑出來，競爭壓力也會變小。
公開數據顯示，全球處於臨床研究階段的CD47藥物已經超過100個。終止或暫停研發的不只是吉利德。2023年，艾伯維與天境生物全面終止合作，其中就包括CD47單抗在研藥物來佐利單抗（lemzoparlimab）。此外，2018年7月，新基公司也宣佈終止CD47單抗CC-90002的Ⅰ期臨床，血液毒性嚴重不良反應是終止的原因。
CD47是一個關鍵的巨噬細胞檢查點，在多種腫瘤細胞表面都有表達，其通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，傳遞“別吃我”信號，從而使其逃逸巨噬細胞的攻擊。爲了應對這一情況，各大藥企們開始着眼於研究針對CD47靶點的藥物，希望通過阻斷巨噬細胞與癌細胞之間的信號交流，全面激活巨噬細胞以殺滅癌細胞。
不過，“CD47除了在腫瘤細胞表面表達，也在血細胞，尤其是紅細胞表面表達，而抗體的高親和力導致其與紅細胞不可避免地結合。即使有的抗體通過設計優化減少跟紅細胞的結合，但也很難避免與其它血液細胞結合帶來的‘抗原沉默’效應，即：由於親和力過高，受體佔位太強，藥物進入血液後先與正常血細胞結合。爲了使足夠的藥物能進入腫瘤部位發揮療效，必須加大劑量，從而增加了安全性風險。而相比起其他CD47抗體通常的20-45mg/kg用藥劑量，我們的核心產品IMM01爲融合蛋白，由於其CD47結合結構域經過特別改造能夠使其避免與人體紅細胞結合，臨床用藥劑量僅爲2.0mg/kg，在確保療效的同時兼顧了良好的安全性”田文志解釋。
在中國，宜明昂科幾乎是唯一一家主要圍繞CD47靶點構建差異化產品組合的研發公司。根據年報的披露，該公司已開發出包含14款創新候選藥物的在研管線，並有8個正在進行的臨床項目，包括新一代CD47靶向分子（SIRPα-Fc融合蛋白）及基於CD47的雙特異性分子等。
對於該公司是否能在多家跨國企業都研發失利的情況下，跑出第一款成藥，田文志表示，對其管線中研發進度最快的IMM01（替達派西普）頗有信心，該款備選藥物進行差異化設計，通過雙重作用機制充分激活巨噬細胞，即干擾CD47/SIRPα相互作用阻斷“別吃我”信號，並通過激活巨噬細胞的Fcγ受體傳遞“吃我”信號。此外，IMM01的CD47結合結構域經過特別改造能夠避免與人體紅細胞（RBC）結合，這會避免研發經常出現的血液毒性副作用問題。
對於這款產品的開發進展和策略，田文志介紹，目前IMM01的三個適應症二期臨床入組已經全部完成，其中和百濟的PD-1抗體替雷利珠單抗聯用，前期經過PD-(L)1治療以後復發耐藥的經典霍奇金淋巴瘤適應症已經拿到了三期註冊臨床的許可，目前正在啓動中。
“根據CDE的反饋，如果III期臨床的中期分析數據能夠達到一定的界值，我們可能有機會申請附條件批准上市。”田文志說，“另外，慢性粒單核細胞白血病（CMML）適應證由於是罕見病，CDE給出的反饋是，在國內中期分析數據達到一定標準有可能申請附條件批准上市。”
“我們目前的策略是，先從小病種切入，先證明CD47的可成藥性，這對於後續擴充適應症和後續的融資或者BD議價都是非常重要的。目前環境下，Biotech一定要集中優勢兵力去做攻堅戰，不可能說全面鋪開。此外，融資、BD也在同步進行中。”田文志表示。