AI製藥，將成爲AI領域最重要的應用突破領域之一。
2024年3月27日，成立於2014年的AI製藥公司InSilico Medicine(英矽智能)向港交所更新IPO招股書，離成爲亞太地區首家上市的AI製藥公司更近了一步。
英矽智能在AI輔助藥物研發領域的出色表現，獲得了英偉達CEO黃仁勳的高度讚揚。作爲一家伴隨AI技術成長10年的公司，英矽智能最近在權威學術期刊《Nature Biotechnology》上發表的研究成果，更是令黃仁勳爲之振奮。
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生成式AI革命催生新藥研發新範式
在近日的英偉達GTC大會上，CEO黃仁勳多次強調AI在製藥領域的重要性。
黃仁勳一直堅信AI+醫療的巨大潛力。15年前，他就關注到計算機輔助藥物發現的能力。最近，黃仁勳更是大膽預言，未來人人都無需學編程，未來人類生物學將是最有用的學科。
在英偉達GTC大會主題演講中，黃仁勳指出，10年後的AI不僅能理解文本、視頻，還能解讀蛋白質、基因和腦波，這將是生成式AI最具革命性的領域。
傳統藥物研發成本高昂，週期冗長。據統計，全球藥企每年藥物發現投入超2500億美元。
華爾街見聞·見智研究曾在文章《製藥界的61億美元瓶頸：AI來解？| 見智研究》中提及，2023年10月發佈的一項研究顯示，大型製藥公司從零開始將一種藥物上市的平均成本已超過61億美元。而此前市場估計的這一數字普遍在26-28億美元。
英偉達副總裁Kimberly Powell在剛剛結束的GTC大會上預測，隨着AI技術發展，藥企研發支出將越來越多地轉移到算力和軟件上。AI有望極大降低新藥研發成本，縮短藥物上市週期。
英矽智能Nature子刊重磅論文：如何用生成式AI製藥？
2024年3月，英矽智能在在頂級學術期刊《Nature Biotechnology》發表重磅論文，全面闡述了其首款由生成式AI發現和設計的潛在“全球首創”（first in class）TNIK抑制劑，用於治療特發性肺纖維化(IPF)的INS018-055研發歷程。這款候選藥物從人工智能算法開發到完成2期臨床試驗，其臨床前實驗和臨床試驗數據首次對外披露。
論文詳細介紹了該藥物的發現和優化過程:
- 利用Pharma.AI平台下的靶點發現引擎PandaOmics，通過深度特徵合成、因果推斷和通路重建，提名了一系列潛在抗纖維化靶點;
- PandaOmics的NLP模型分析海量文本數據，鎖定TNIK作爲治療特發性肺纖維化(IPF)的新穎靶點;
- Chemistry42平台結合40多種生成化學算法和500多個預訓練獎勵模型，根據結構性藥物設計策略生成並優化新穎化合物，得到候選藥物分子INS018_055;
- 整個過程中僅合成測試不到80個分子，大大提高了效率。INS018_055在臨床前和1期試驗中均表現出良好療效、安全性及藥代動力學特徵。
從PandaOmics提名TNIK靶點到INS018-055被提名爲臨床前候選化合物，僅用18個月，凸顯了AI驅動藥物發現的高效性。
目前該藥已在中美開展2期臨床研究，這也成爲全球首個利用生成式AI發現及設計進入臨床2期的藥物。根據相關數據，全球只有2款治療特發性肺纖維化(IPF)藥物上市，預計2025年全球IPF市場達到50億美元。
此次招股書同樣披露Pharma.AI多項升級，進一步加速AI藥物發現。
本次主要更新的功能包括：。
- Copilot架構:深度植入大語言模型，用戶可通過自然語言指令串聯多平台功能，執行靶點識別、分子生成等任務;
- ADMET預測器:機器學習模型集成應用，預測小分子的關鍵吸收、分佈代謝、排泄和毒性（ADMET）特性;
- AIChemistry:使用深度學習根據分子結構和模擬特徵預測結合自由能。
在Pharma.AI加持下，英矽智能近期連續提名多個創新靶點臨床前候選化合物，覆蓋抗腫瘤、抗纖維化等多個適應症。
2023年12月，英矽智能提名兩款臨床前候選化合物:
- 第二代DGKA抑制劑:Pharma.AI賦能進一步優化選擇性與安全性，有望用於治療anti-PD-1/PD-L1耐藥實體瘤;
- 口服高選擇性共價FGFR2/3抑制劑:可用於"不限癌種"實體瘤治療，在多個FGFR2/3驅動藥效模型和高頻突變耐藥模型中展現優越療效。
2024年2月，英矽智能利用自研生成化學引擎Chemistry42分子生成與優化能力，再次提名臨床前候選化合物:
具有獨特分子骨架的潛在"同類最佳"高選擇性KIF18A抑制劑；該化合物可選擇性殺傷染色體不穩定癌細胞，爲腫瘤治療提供創新策略。
除了新藥研發，英矽智能還發布了基於ChatGPT-4 Turbo和自研大語言模型(LLM)開發的PaperGPT論文解讀引擎。通過語言對話功能，該引擎可提供與論文相關問題的專業解答，讓普通讀者也能輕鬆理解前沿科研成果。
生成式AI已經在英矽智能的多個業務中發揮獨特作用。
AI製藥公司，在經營指標上轉好
新藥研發主要包含藥物發現、臨床前和臨床三個階段。
藥物發現的成功率較藥物開發相對較高，但從靶點至苗頭化合物至先導化合物優化過程中，藥物發現的整體成功率僅有51%。
臨床前研究通常涉及動物模型研究以評估毒理學及其他參數、化學合成及藥物配方的優化以及確保批准開始臨床試驗所需的其他研究。
臨床試驗需要在健康受試者和患者中進行連續試驗來確定藥物安全性及療效，從而確保獲得監管部門批准。整體成功率只有12.9%。
面對研發投入高、回報率低的雙重挑戰，許多製藥企業正轉向AI輔助藥物發現，以降本增效。
但從全球代表性AI製藥公司的財務數據看，行業仍處於快速增長的投入期，不過已有向好趨勢。
以獲得英偉達5000萬美元投資的Recursion爲例，
- 公司成立以來，着力通過數據積累建立優勢。目前已擁有超25PB醫藥生化數據，成爲其核心資產;
- 在一個自動化倉庫中，Recursion每週進行數百萬次實驗，不斷充實數據庫;
- CEO Chris Gibson透露，其目標是建立一個描述生物學和化學交互的基礎模型，有望從根本上改變藥物研發全過程。
Recursion目前市值最大，達43.88億美元，但從營收和現金流來看，公司仍處於投入期，但收入增長趨勢已經顯現。
見智研究曾在《製藥界的61億美元瓶頸：AI來解？| 見智研究》中介紹，AI製藥行業有三種不同的商業模式：
- AI SaaS:提供AI藥研平台和軟件私有部署，實現客戶數據利用;
- AI CRO:直接提供基於自有數據AI模型輸出的藥物發現結果;
- AI biotech:利用自有數據和AI技術自主研發新藥。
與Recursion類似，英矽智能依靠從軟件授權、合作研發到管線授權的商業模式閉環，已出現收入和現金流拐點。
目前公司Pharma.AI 本地化SaaS軟件訂閱費用爲最高50萬美元/年。對外藥物授權也顯示了發展潛力，後續公司隨着更多里程碑收益，造血能力有望持續增強。
業績數據顯示，英矽智能2023年實現收入5118萬美元，同比大增70%。其中，3900萬美元來自藥物開發項目對外授權，是營收的主要來源。
與2022年相比，英矽智能的經營指標大幅改善:
- 淨虧損減少約1019萬美元;
- 經調整虧損收窄約344萬美元;
- 經營現金流達9200萬美元，實現大幅流入;
- 現金儲備充足，達1.77億美元;
- 財年淨現金消耗爲3070萬美元，低於上一年。
AI製藥的崛起，折射出全球新藥研發正被AI革命重塑。
推動藥物上市是AI製藥的下一個里程碑
雖然AI製藥公司發展迅速，但真正的門檻依然是上市驗證。不過，這一天的到來已越來越近。
英矽智能進度最快的產品，上文提到的ISM001-055，用於治療特發性肺纖維化(IPF)的創新藥，已進入臨床2期。這也是全球利用生成式AI發現並設計進度最快的藥物。
2023年6月，該藥在IPF患者中完成首批給藥。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估其安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效，計劃在中美近40個研究中心同步開展。
與此同時，英矽智能還達成兩個license out合作落地，總額超15億美元
與Exelixis達成USP1抑制劑全球獨家許可(2023.9)
- 合作首付款8000萬美元，開啓英矽智能AI藥物對外授權先河
- 英矽智能授予Exelixis開發和商業化ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球獨家許可
- 未來有望獲得後續臨床開發、商業化和銷售里程碑付款，以及產品銷售提成
與美納里尼集團達成KAT6抑制劑重磅合作(2024.1)
- 合作總額逾5億美元，授予美納里尼新型KAT6抑制劑全球獨家開發和商業化權益
- 該新型KAT6抑制劑有望用於治療ER+/HER2-乳腺癌(約佔乳腺癌患者70%)和其他癌症，臨床前研究已體現出卓越療效和良好安全性
此外，還有多個自研在研新藥進展順利，並另有兩個產品進入1期臨床，並拓展更多適應症
- 與復星醫藥合作開發的QPCTL小分子抑制劑獲批進入臨床，並達到首個臨床里程碑。(2023.8)
- 口服PHD抑制劑啓動1期臨床，用於治療炎症性腸病，該腸道限制性口服小分子抑制劑具有新穎分子骨架和獨特結合模式，在臨床前研究中已經表現出良好的安全性和顯著的抗結腸炎療效。(2023.11)
AI正在重塑全球新藥研發格局，AI製藥的未來已來。正如黃仁勳所言，未來人類生物學將成爲最重要學科。AI將大幅降低新藥研發成本，加速創新藥物問世。
同時，隨着更多AI製藥企業登陸資本市場，市場有望獲得更爲豐富和多維度的公司經營數據。這將極大拓寬行業認知邊界，爲投資者提供更爲清晰的AI製藥應用認知。