因竞争优势不足而及时作出终止开发的战略决策，不失为一种明智之选。但是当这种场景屡次发生在同一家药企身上，似乎便成为了一种不能承受之重。

4月3日，歌礼制药发布一则公告，宣布有关法尼醇X受体（FXR）激动剂ASC42的战略决定。核心内容是，歌礼制药将终止ASC42用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）、联合治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及治疗乙肝这3大方向的临床研究。

ASC42的开发之路似乎走到了尽头。在歌礼制药官网最新的产品管线图中，ASC42的身影已消失不见。值得注意的是，歌礼制药此前还放弃了治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09，其与罗氏就肝炎药派罗欣的合作也已画上终止符。

目前，歌礼制药的股价已下跌至1.350港元/股，总市值13.67亿港元。留给歌礼制药的弹药越来越珍贵。

绝地求生下，歌礼制药将削减管线节流而来的资金加注到NASH赛道。THR-β激动剂ASC41和FASN抑制剂ASC40承载着歌礼制药未来的希望。

FXR激动剂的折戟

在2023年11月，歌礼制药发布了一则发表ASC42 I期数据的公告。在公告中，歌礼制药将ASC42描述为一款自主研发、拥有全球知识产权、有望成为同类最佳（best-in-class）的新型高效选择性非甾类FXR激动剂。

I期研究表明，在健康受试者中，ASC42在给药单次剂量高达100毫克以及14天多次日剂量高达15毫克的情况下，总体上是安全的，耐受性良好。

此外，成纤维细胞生长因子19（FGF19）和7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）呈剂量依赖性的升高和降低，显示出ASC42有效的FXR靶标作用。这项研究结果为继续研究ASC42在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）/NASH/PBC患者中的应用提供了支持。

然而时间过去不到半年，情况便完全不同了。在歌礼制药近日发布的公告中，其表示对ASC42治疗PBC的II期临床试验（NCT05190523）数据进行全面分析后，公司做出了不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定。

该决定基于12周II期研究的疗效和安全性数据，该研究包括三个ASC42活性治疗组（5mg、10mg和15mg，每日一次）和一个安慰剂对照组。结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。

PBC是一种自身免疫性肝病，最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。一项流行病学研究显示，中国的PBC患者人数约为65.6万，其中40岁以上女性患者人数为44万[1]。

熊去氧胆酸是目前中国唯一获批的治疗PBC的药物。作为首款FXR激动剂，奥贝胆酸是美国唯一获批用于治疗对熊去氧胆酸不耐受或应答不足的PBC患者的药物，但并未在中国获批。今年2月，正大天晴开发的奥贝胆酸已申报上市，有望拿下首仿。

此外，歌礼制药也决定不再继续开展ASC42联用治疗NASH的临床研究（ASC43F），以及ASC42治疗乙肝的临床研究。

这也不难理解，同靶点竞品奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新适应症申请已于2023年6月被FDA拒绝。基于此，奥贝胆酸的开发者Intercept先是决定停止所有NASH相关投资，之后更是彻底宣布以8亿美金卖身给意大利制药公司Alfasigma。

先驱者的悲惨际遇，对于歌礼制药也是一种警示。

歌礼制药的过去与未来

事实上，ASC42并不是歌礼制药削减的第一项管线。2023年6月，歌礼制药宣布终止治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09的开发。

歌礼制药曾对ASC06寄予厚望，希望将其打造成使用RNA干扰递送技术治疗肝癌的首个系统性递送治疗药物。

但是，随着RNA干扰递送技术研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术成为早期技术且已过时。因此，ASC06可能无法展现如歌礼制药先前预测的市场竞争优势。所以，歌礼制药表示已经在2020年决定不再继续进行ASC06的研发。

同样在竞争中逐渐失去优势的还有ASC09，它是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，拟开发用于治疗HIV 1型感染。然而，治疗相同适应症的替代产品（如HIV融合抑制剂药物）已在中国获批上市，已成为治疗HIV 1型感染的主流药物，并相较于蛋白酶抑制剂类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性。

歌礼制药遭遇的变故还不止于此。2022年，歌礼制药与罗氏分手，终止向后者提供肝炎药派罗欣的推广服务。

派罗欣是一种经由对人体内自然产生的抵抗病毒的蛋白质进行修饰的长效干扰素。该药物分别在2003年和2005年在中国获批，用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治疗。

基于罗氏对派罗欣在中国大陆地区市场策略的调整，歌礼制药与罗氏已达成一致，自2022年12月31日起双方不再继续派罗欣在中国大陆地区市场的推广合作关系。而歌礼制药过往的营收很大程度上依赖于派罗欣。

昔日辉煌已不再。歌礼制药也深知其困境，正在试图扭转局势。换种角度而言，这些战略决定也是歌礼制药继续评估和优化研发管线，为提高效率和保存现金的努力的一部分。截至2023年12月31日，歌礼制药的现金及现金等价物以及定期存款约为23亿人民币。

未来，歌礼制药重点将宝押注在NASH赛道。从原计划临床试验中节约的资金将用于加速推进ASC41和ASC40的NASH适应症临床开发，及研发全球首创或同类最佳候选药物。

ASC41治疗经肝穿活检证实的NASH患者的II期临床试验取得了积极结果。12周时，高剂量ASC41组患者的肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，而安慰剂组的降幅为13.1%。歌礼制药表示，ASC41有望成为同类最佳的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。

THR-β激动剂治疗NASH的路已经走通。今年3月，Madrigal Pharmaceuticals开发的Resmetirom获加速批准上市，成为FDA批准的首个治疗NASH的创新药物。

在NASH赛道，歌礼制药还布局了一款重磅管线——潜在同类首创FASN抑制剂ASC40（地尼法司他）。为期52周治疗经肝穿活检证实的纤维化2期或3期NASH患者的IIb期临床试验显示，ASC40在NASH缓解和纤维化改善方面均取得了统计学显著性结果。

至于歌礼制药能否真正穿越NASH这一研发死亡谷，我们拭目以待。[1]中华医学会风湿病学分会, 原发性胆汁性胆管炎诊疗规范(2021)[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(8): 709-15. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20210520-00360.

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